Manning wurde als Sohn des einflussreichen Parlamentsabgeordneten und Unternehmers William Manning in Totteridge geboren und im anglikanischen Glauben erzogen. Er absolvierte sein Studium in Oxford und wollte zunächst nach dem Vorbild seines Vaters eine politische Karriere einschlagen, entschloss sich aber dann, anglikanischer Geistlicher zu werden. Manning erhielt nach seinen Weihen eine Pfarrstelle und heiratete 1833, seine Frau Caroline verstarb aber bereits nach wenigen Jahren. Manning gehörte in Oxford den Kreisen der High Church an und wurde durch die Theologie John Henry Newmans beeinflusst, mit dem er später immer wieder Konflikte austrug. Aufgrund seiner Fähigkeiten galt er bereits früh als aussichtsreicher Kandidat für eine Karriere in der anglikanischen Hierarchie, er wandte sich jedoch zunehmend dem Katholizismus zu. Als im Jahre 1850 in der Kirche von England zusehends die objektive Wirksamkeit der Sakramente in Zweifel gezogen wurden, entschloss sich Manning zur Konversion und wurde 1851 in die katholische Kirche aufgenommen, im gleichen Jahr auch zum Priester geweiht. 1865 wurde er Erzbischof von Westminster. 1875 wurde er in den Kardinalsstand erhoben und nahm an der Wahl Papst Leo XIII. im Jahre 1878 teil, mit dem ihn eine enge Freundschaft verband. Manning galt als ausgesprochener Ultramontanist und strenger Verfechter des Dogmas der päpstlichen Unfehlbarkeit. In England initiierte er den Bau der Westminster Cathedral und veranlasste den Ausbau des katholischen Bildungswesens. Auch setzte er sich für die Umsetzung der katholischen Soziallehre ein. 1889 wurde durch seine Vermittlung der große Streik der Londoner Dockarbeiter beendet.