Er war der Sohn von Jacques de Pérusse, signeur d'Escars, und seiner zweiten Frau, Françoise de Longwy, dame de Givry (oder Giury). Nach seiner Studienzeit trat er in den Benediktinerorden der Abtei von Saint Bénigne in Dijon ein. Er wurde in den Abteien von Dijon, Barbery, Montesmes, Poultières und Champagne im Bistum Le Mans zum Abt gewählt. In den Religonskriegen war er ein Anhänger von Heinrich von Guise. Am 1. Oktober 1584 wurde er zum Bischof von Lisieux ernannt und am 1. Mai 1585 geweiht. Da die Diözese stark von den Religionskriegen betroffen war, hielt er sich längere Zeit in Rom auf. Papst Clemens VIII. ernannte ihm 1596 zum Kardinal. Obwohl König Heinrich IV mit der Kardinalsernennung eines Anhängers der Guise nicht einverstanden war, schätzte er Perusse dennoch hoch ein. Am 17. März 1599 trat er von seinem Bischofsamt zurück, wurde aber am 3. März 1603 zum Koadjutor mit dem Recht der Nachfolge als Bischof von Langres gewählt. Das Amt hatte sein älterer Bruder Charles d'Escars de Pérusse inne. Am 23. Mai 1608 wurde er dann zum Bischof von Metz gewählt, dessen Amt er am 10. September des Jahres antrat. Er starb am 19. April 1612 im Schloss Vic-sur-Seille an der Mosel und liegt in der Kathedrale von Metz begraben.